Розсіяний склероз: нові підходи до діагностики, лікування та ведення пацієнтів. Європейські рекомендації та проривні терапевтичні стратегії

Надія Бойко, лікар

Розсіяний склероз (РС) є одним із найпоширеніших хронічних аутоімунних захворювань центральної нервової системи та провідною причиною неврологічної інвалідизації молодих дорослих. За останнє десятиліття відбулися суттєві зміни у розумінні патогенезу захворювання, удосконалено діагностичні критерії та впроваджено нові високоефективні методи лікування. Сучасна концепція ведення пацієнтів передбачає не лише контроль клінічних рецидивів, а й попередження прихованого прогресування інвалідизації, пов’язаного з нейродегенеративними процесами.

Розсіяний склероз залишається одним із найактуальніших викликів сучасної неврології. Захворювання вражає переважно осіб молодого працездатного віку та є однією з провідних причин набутої неврологічної інвалідності серед молодих дорослих. За даними Atlas of MS 2023, у світі на РС страждають понад 2,9 млн осіб [1].

Тривалий час РС розглядався переважно як автоімунне демієлінізуюче захворювання з чергуванням рецидивів та ремісій. Проте сучасні дослідження продемонстрували, що патологічний процес є значно складнішим і включає не лише гостре запалення, а й хронічне внутрішньомозкове запалення, аксональне ушкодження та нейродегенерацію [2].

Саме усвідомлення ролі нейродегенеративного компонента стало підґрунтям для перегляду терапевтичних стратегій. Сьогодні головною метою лікування є не тільки зменшення частоти рецидивів, а й довготривале збереження функціональної незалежності пацієнта та попередження прогресування інвалідизації.

Сучасні уявлення про патогенез розсіяного склерозу

РС є мультифакторним захворюванням, розвиток якого визначається складною взаємодією генетичних факторів, чинників навколишнього середовища та порушень імунної регуляції.

До найбільш значущих факторів ризику належать:

• носійство алеля HLA-DRB1*15:01;
• перенесена інфекція вірусом Епштейна–Барр;
• дефіцит вітаміну D;
• паління;
• ожиріння в дитячому та підлітковому віці;
• низка інших екзогенних факторів [3].

Сучасна модель патогенезу передбачає активацію аутоагресивних Т- та В-лімфоцитів, які проникають через гематоенцефалічний бар’єр та запускають каскад запальних реакцій у центральній нервовій системі.

Особливу увагу останніми роками привертає роль В-лімфоцитів. Встановлено, що вони беруть участь не лише у продукції антитіл, а й у презентації антигенів, секреції прозапальних цитокінів та підтриманні хронічного запалення [4].

Саме ці дані стали науковим підґрунтям для створення високоефективних анти-CD20 препаратів.

Водночас накопичені докази свідчать, що аксональне ушкодження починається вже на ранніх стадіях хвороби. Навіть у пацієнтів із мінімальною клінічною симптоматикою можуть виявлятися ознаки нейродегенерації та втрати нервової тканини [5].

Еволюція критеріїв діагностики

Рання діагностика РС має принципове значення, оскільки дозволяє своєчасно розпочати лікування та зменшити ризик накопичення незворотних неврологічних порушень.

Основою сучасної діагностики залишаються критерії МакДональда, які вперше були запропоновані у 2001 році та неодноразово переглядалися відповідно до нових наукових даних.

Важливим етапом став перегляд критеріїв МакДональда 2024–2025 років, який відобразив сучасні досягнення нейровізуалізації та лабораторної діагностики [6].

Основна мета оновлення полягає у підвищенні точності ранньої діагностики без втрати специфічності.

Дисемінація в просторі та часі

Як і раніше, встановлення діагнозу базується на підтвердженні:

• дисемінації процесу в просторі;
• дисемінації процесу в часі.

Для цього використовуються клінічні дані, результати магнітно-резонансної томографії та аналіз ліквору.

Виявлення олігоклональних смуг у спинномозковій рідині зберігає важливе діагностичне значення та дозволяє підвищити впевненість у встановленні діагнозу.

Нові можливості нейровізуалізації

Магнітно-резонансна томографія залишається ключовим методом діагностики та моніторингу РС.

Поряд із традиційною оцінкою Т2-вогнищ та вогнищ, що накопичують гадоліній, дедалі більшого значення набувають нові МРТ-маркери.

Central Vein Sign

Одним із перспективних діагностичних маркерів є Central Vein Sign (CVS) — наявність центральної вени всередині демієлінізуючого вогнища.

Дослідження продемонстрували високу специфічність цього феномену для РС, що дозволяє використовувати його у складних випадках диференційної діагностики [7].

Paramagnetic Rim Lesions

Ще одним перспективним напрямком є виявлення Paramagnetic Rim Lesions (PRL) — хронічно активних демієлінізуючих вогнищ із парамагнітним обідком.

Наявність таких вогнищ асоціюється з більш агресивним перебігом захворювання та прискореним накопиченням інвалідизації [8].

Атрофія головного мозку

Сучасні методи нейровізуалізації дозволяють кількісно оцінювати втрату об’єму головного мозку.

Встановлено, що швидкість атрофії корелює з ризиком когнітивних порушень та довгостроковим прогнозом захворювання [9].

Біомаркери нового покоління

Одним із найбільш перспективних напрямків розвитку сучасної нейроімунології є впровадження біомаркерів нейроаксонального ушкодження.

Нейрофіламенти легких ланцюгів

Нейрофіламенти легких ланцюгів (Neurofilament Light Chain, NfL) є структурними компонентами аксонів.

• Підвищення їх концентрації у крові або лікворі відображає активне ушкодження нервової тканини та корелює з:
• активністю захворювання;
• ризиком появи нових МРТ-вогнищ;
• швидкістю прогресування інвалідизації;
• ефективністю терапії [10].

Сьогодні NfL розглядаються як один із найбільш перспективних біомаркерів для персоналізованого ведення пацієнтів.

Каппа-вільні легкі ланцюги

Останніми роками активно вивчається діагностична цінність каппа-вільних легких ланцюгів (kFLC).

Порівняно з олігоклональними смугами цей метод має переваги щодо стандартизації та відтворюваності результатів [11].

Очікується, що у найближчі роки kFLC можуть стати важливим компонентом діагностичних алгоритмів.

Від ескалаційної стратегії до ранньої високоефективної терапії

Протягом багатьох років лікування РС базувалося на ескалаційному підході, коли терапія починалася з препаратів помірної ефективності з подальшим переходом до більш потужних засобів у разі недостатнього контролю захворювання.

Однак результати великих реєстрових досліджень продемонстрували, що значна частина незворотного аксонального ушкодження виникає вже протягом перших років після дебюту хвороби [12].

Це стало підставою для формування концепції ранньої високоефективної терапії (High-Efficacy Therapy, HET).

Згідно із сучасними даними, раннє застосування високоефективних препаратів асоціюється зі зниженням ризику переходу до вторинно-прогресуючого РС та кращими функціональними результатами у віддаленій перспективі [13].

Саме тому сучасні рекомендації дедалі частіше підтримують індивідуалізований вибір терапії з урахуванням ризику агресивного перебігу захворювання.

Анти-CD20 терапія: новий стандарт лікування

Одним із найважливіших проривів у лікуванні РС стало впровадження препаратів, спрямованих проти CD20-позитивних В-лімфоцитів.

Окрелізумаб

Окрелізумаб став першим анти-CD20 препаратом, який продемонстрував високу ефективність як при рецидивуючих формах РС, так і при первинно-прогресуючому перебігу.

У дослідженнях OPERA I та OPERA II препарат забезпечив суттєве зниження частоти рецидивів, активності за даними МРТ та ризику прогресування інвалідизації порівняно з інтерфероном бета-1а [14].

Особливого значення набули результати дослідження ORATORIO, у якому вперше було доведено ефективність препарату при первинно-прогресуючому РС [15].

Офатумумаб

Офатумумаб є повністю людським моноклональним антитілом до CD20 та застосовується шляхом підшкірних ін’єкцій.

У дослідженнях ASCLEPIOS I та ASCLEPIOS II препарат продемонстрував значне зниження річної частоти рецидивів та МРТ-активності порівняно з терифлуномідом [16].

Ублітуксимаб

Новим представником класу став ублітуксимаб.

У дослідженнях ULTIMATE I та ULTIMATE II препарат підтвердив високу клінічну ефективність у пацієнтів із рецидивуючими формами РС [17].

Наталізумаб: високоефективний контроль запалення

Наталізумаб залишається одним із найбільш ефективних препаратів для лікування активного рецидивуючого РС. Його механізм дії базується на блокуванні α4-інтегрину та пригніченні міграції лімфоцитів через гематоенцефалічний бар’єр [18].

У дослідженні AFFIRM препарат забезпечив приблизно 68% зниження частоти рецидивів та суттєве зменшення ризику прогресування інвалідизації [19].

Разом із високою ефективністю терапія потребує ретельного моніторингу через ризик розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з вірусом JC [20].

Кладрибін та концепція імунної реконституції

Кладрибін є представником імунореконституційної терапії (immune reconstitution therapy, IRT), що принципово відрізняється від безперервної імуносупресії. Його дія полягає у селективному та транзиторному зниженні пулу Т- і В-лімфоцитів з подальшим відновленням імунної системи.

Такий підхід дозволяє досягати тривалого клінічного ефекту після коротких курсів терапії, що є важливою перевагою в довгостроковому веденні пацієнтів із РС [21].

У дослідженні CLARITY було продемонстровано суттєве зниження частоти рецидивів та активності за даними МРТ, а також уповільнення накопичення інвалідизації [22].

Концепція PIRA: прогресування незалежно від рецидивів

Одним із ключових зрушень у розумінні РС стало визнання феномена PIRA (Progression Independent of Relapse Activity) — прогресування інвалідизації незалежно від клінічних загострень.

Сучасні дані свідчать, що значна частина неврологічного дефіциту формується поза зв’язком із рецидивами, навіть у пацієнтів із рентгенологічно контрольованою активністю захворювання [23].

PIRA вважається наслідком хронічного внутрішньомозкового запалення та нейродегенерації, які не повністю контролюються сучасними периферичними імунними терапіями.

Клінічне значення цієї концепції полягає в тому, що відсутність рецидивів більше не може розглядатися як достатній критерій терапевтичного успіху.

Хронічне компартменталізоване запалення

Після початкового периферичного аутоімунного етапу у ЦНС формується автономне хронічне запалення, яке підтримується мікроглією та менінгеальними імунними структурами.

До основних механізмів алежать:

• активація  мікроглії;
• менінгеальні В-клітинні фолікулоподібні структури;
• оксидативний стрес;
• мітохондріальна дисфункція;
• хронічно активні демієлінізуючі вогнища [24].

Особливу увагу привертають Paramagnetic Rim Lesions, які асоціюються з повільним, але безперервним розширенням ураження та прогресуванням інвалідизації [25].

BTK-інгібітори: новий терапевтичний клас

Інгібітори тирозинкінази Брутона (BTK) є новим класом препаратів, спрямованих на ключові ланки як адаптивного, так і вродженого імунітету.

BTK експресується у В-лімфоцитах, макрофагах та мікроглії, що дозволяє впливати не лише на периферичне запалення, але й на процеси в центральній нервовій системі.

Таким чином, BTK-інгібітори розглядаються як потенційна терапія, спрямована на механізми PIRA та хронічного компартменталізованого запалення [26].

Толебрутиніб: перспективи таргетного впливу  на прогресування

Толебрутиніб є одним із найбільш вивчених представників класу BTK-інгібіторів.

У дослідженні HERCULES було продемонстровано зниження ризику підтвердженого прогресування інвалідизації у пацієнтів із вторинно-прогресуючим РС без активних рецидивів [27].

Ці результати є важливими, оскільки вперше демонструють можливість впливу на механізми прогресування незалежно від рецидивної активності.

Концепція NEDA-4

Класична модель NEDA-3 включає:

• відсутність рецидивів;
• відсутність МРТ-активності;
• відсутність підтвердженого прогресування інвалідизації.

Однак навіть за досягнення NEDA-3 у частини пацієнтів триває втрата мозкової тканини.

Тому була запропонована концепція NEDA-4, яка додатково враховує швидкість атрофії головного мозку [28].

NEDA-4 сьогодні розглядається як більш чутливий критерій контролю захворювання.

Ведення пацієнтів: рекомендації ECTRIMS/EAN

Сучасні європейські рекомендації визначають мультидисциплінарний підхід до ведення пацієнтів із РС.

Він включає:

• регулярний клінічний моніторинг;
• оцінку EDSS;
• контроль МРТ-активності;
• моніторинг безпеки терапії;
• когнітивну оцінку;
• профілактику ускладнень;
• реабілітаційні заходи [29].

Вакцинація

Пацієнти з РС повинні отримувати планову вакцинацію відповідно до європейських рекомендацій.

Рекомендовані вакцини:

• грип;
• COVID-19;
• пневмокок;
• гепатит B;
• HPV;
• герпес зостер (за показаннями) [30].

Особливу увагу слід приділяти пацієнтам на імуносупресивній терапії.

Вагітність

Сучасні дані свідчать, що вагітність не погіршує довгостроковий перебіг РС.

У більшості пацієнток спостерігається зниження активності захворювання у другому та третьому триместрах з подальшим тимчасовим підвищенням ризику рецидивів у післяпологовому періоді [31].

Реабілітація

Реабілітація є ключовим компонентом довготривалого ведення пацієнтів із РС.

Вона включає:

• фізичну терапію;
• тренування рівноваги;
• корекцію ходи;
• когнітивну реабілітацію;
• роботу з втомлюваністю [32].

Регулярна фізична активність позитивно впливає на функціональний стан і якість життя.

Сучасний етап розвитку терапії розсіяного склерозу характеризується переходом від контролю рецидивів до контролю нейродегенерації та прихованого прогресування інвалідизації.

Впровадження концепцій PIRA та NEDA-4, поява анти-CD20 препаратів та BTK-інгібіторів, а також розвиток біомаркерів дозволяють формувати персоналізовані стратегії лікування.

Майбутнє терапії РС пов’язане з раннім призначенням високоефективного лікування та таргетним впливом на механізми хронічного внутрішньомозкового запалення.

Література

1. Walton C et al. Atlas of MS 2023. MSIF, 2023.
2. Hauser SL, Bar-Or A. N Engl J Med. 2023.
3. Lassmann H. Front Immunol. 2019;10:3116.
4. Dobson R, Giovannoni G. Nat Rev Neurol. 2019.
5. Thompson AJ et al. Lancet Neurol. 2025; McDonald criteria update.
6. Filippi M, Rocca MA. Lancet Neurol. 2023.
7. Absinta M et al. J Clin Invest. 2016;126:2597–2609.
8. Sati P et al. Nat Med. 2020.
9. De Stefano N et al. Brain. 2019.
10. Disanto G et al. Ann Neurol. 2017;81:857–870.
11. Presslauer S et al. J Neurol. 2016;263:1502–1510.
12. Brown JWL et al. JAMA. 2019;321:175–187.
13. Harding K et al. JAMA Neurol. 2019;76:536–541.
14. Hauser SL et al. N Engl J Med. 2017;376:221–234.
15. Montalban X et al. N Engl J Med. 2017;376:209–220.
16. Hauser SL et al. N Engl J Med. 2020;383:546–557.
17. Steinman L et al. Lancet. 2022;399:2266–2276.
18. Giovannoni G et al. Mult Scler. 2015.
19. Polman CH et al. N Engl J Med. 2006.
20. Bloomgren G et al. N Engl J Med. 2012.
21. Giovannoni G et al. Mult Scler Relat Disord. 2018.
22. Giovannoni G et al. N Engl J Med. 2010; CLARITY.
23. Kappos L et al. JAMA Neurol. 2020.
24. Lassmann H. Front Immunol. 2019 (compartmentalized inflammation).
25. Absinta M et al. Lancet Neurol. 2024.
26. Reich DS et al. Nat Rev Neurol. 2024.
27. Kappos L et al. HERCULES study reports. 2025.
28. Giovannoni G et al. Mult Scler Relat Disord. 2020.
29. Amato MP et al. ECTRIMS/EAN guideline. Mult Scler. 2024.
30. Rieckmann P et al. Mult Scler J. 2023.
31. Hellwig K, Correale J. Nat Rev Neurol. 2020.
32. Khan F, Amatya B. Mult Scler Relat Disord. 2022.