Упродовж десятиліть медицина розвивалася за принципом «універсальності»: однакові діагнози передбачали однакові підходи до лікування, а лікарські засоби призначалися у стандартних дозах, розрахованих на так званого «середнього пацієнта». Проте клінічна практика неодноразово демонструвала, що такий підхід має суттєві обмеження. Один і той самий препарат може бути високоефективним для однієї людини, абсолютно не діяти для іншої або викликати серйозні побічні реакції у третьої. Пояснення цих відмінностей дедалі частіше знаходять у генетичних особливостях організму, що стало підґрунтям для розвитку фармакогенетики – науки, яка вивчає вплив генетичних факторів на індивідуальну відповідь на лікарські засоби.
Фармакогенетика базується на розумінні того, що кожна людина має унікальний генетичний код, який визначає не лише її фізіологічні особливості, а й здатність організму взаємодіяти з медикаментами. Після потрапляння лікарського засобу в організм він проходить складний шлях, що включає: всмоктування, розподіл у тканинах, біотрансформацію та виведення. Ключову роль у цих процесах відіграють білки — ферменти, транспортні системи та рецептори, синтез яких контролюється генами. Саме генетичні варіації можуть змінювати активність цих білків, а отже — впливати на швидкість і характер дії препарату.
Одним із найважливіших аспектів фармакогенетики є вивчення ферментів печінки, які забезпечують метаболізм більшості лікарських засобів. У різних людей ці ферменти можуть функціонувати з різною інтенсивністю. Існують так звані «повільні» та «швидкі» метаболізатори. Поняття «повільного метаболізатора» означає наявність генетичних варіантів, які знижують активність ферментів, відповідальних за біотрансформацію лікарських засобів (переважно ферментів системи цитохрому P450). Однак поширеність таких варіантів суттєво відрізняється залежно від популяції, що має важливе клінічне значення.
***
ЦЕ ЦІКАВО!!!
- Близько 99,9 % ДНК у всіх людей однакова, але саме 0,1 % відмінностей визначають індивідуальну відповідь на лікарські засоби
- До 50–60 % лікарських препаратів метаболізуються ферментами, активність яких генетично варіює
- 30–50 % пацієнтів не отримують очікуваного ефекту від стандартної фармакотерапії
- До 15 % госпіталізацій пов’язані з побічними реакціями на лікарські засоби
- Понад 200 генів вже відомі як такі, що впливають на відповідь на лікарські засоби
***
У європейських популяціях частка повільних метаболізаторів для окремих ферментів (наприклад, CYP2D6 або CYP2C19) зазвичай становить близько 5–10 %. Це означає, що приблизно кожен десятий пацієнт може мати знижений метаболізм певних лікарських засобів, що підвищує ризик їх накопичення та розвитку побічних ефектів навіть при стандартних дозах. Водночас у деяких інших популяціях ця частка може бути значно вищою. Наприклад, у частини азійських популяцій частота повільних метаболізаторів окремих ферментів може досягати 15–20 % і більше, що пов’язано з більшою поширеністю специфічних генетичних варіантів. Цікаво, що розподіл метаболічних типів може відрізнятися не лише між континентами, але й усередині однієї країни або етнічної групи. Це зумовлено історичними, еволюційними та демографічними факторами, які впливають на поширення певних генетичних варіантів.
Окрім «повільних метаболізаторів», у фармакогенетиці важливе місце займають так звані «швидкі метаболізатори» — особи, у яких активність ферментів, що метаболізують лікарські засоби, є підвищеною. Це зазвичай пов’язано з генетичними варіантами, які призводять до посиленої експресії ферментів або навіть до наявності кількох копій відповідного гена (наприклад, дуплікація гена). У європейських популяціях частка швидких або ультрашвидких метаболізаторів зазвичай становить близько 1–10 %, залежно від конкретного ферменту. Водночас у деяких регіонах світу частота ультрашвидких метаболізаторів може бути значно вищою. Зокрема, у популяціях Північної Африки та Близького Сходу вона може досягати 10–20 % і більше. Це пояснюється високою поширеністю генетичних варіантів, пов’язаних із підвищеною активністю ферментів. Клінічні наслідки такого фенотипу є принципово відмінними від повільного метаболізму. Якщо у повільних метаболізаторів препарати накопичуються, то у швидких – навпаки, надто швидко інактивуються і виводяться з організму, що може призводити до: недостатнього терапевтичного ефекту, необхідності підвищення дози, «резистентності» до стандартного лікування. Особливо важливим є це для препаратів, які мають вузьке терапевтичне вікно або потребують точного дозування. У таких випадках стандартні схеми лікування можуть бути неефективними.
Практичне значення фармакогенетики вже сьогодні є очевидним у багатьох галузях медицини. У психіатрії вона допомагає пояснити, чому антидепресанти або антипсихотичні препарати в одних пацієнтів викликають бажаний ефект, а в інших — залишаються неефективними або спричиняють побічні реакції. У кардіології генетичні особливості враховуються при призначенні антикоагулянтів, де навіть незначні відхилення у дозуванні можуть призвести до небезпечних наслідків, таких як кровотечі або тромбози. Особливо важливу роль фармакогенетика відіграє в онкології, де вона дозволяє не лише обрати найбільш ефективну терапію, але й уникнути надмірної токсичності, що часто супроводжує протипухлинне лікування.
З розвитком молекулярно-генетичних технологій стало можливим проведення фармакогенетичного тестування, яке дозволяє визначити індивідуальні особливості метаболізму лікарських засобів ще до початку лікування. Таке тестування зазвичай здійснюється на основі аналізу ДНК, отриманої з крові або слини, і дає змогу ідентифікувати варіанти генів, що впливають на фармакокінетику та фармакодинаміку препаратів. Отримані результати можуть бути використані для підбору оптимального лікарського засобу, визначення його дози та прогнозування можливих побічних ефектів. Таким чином, фармакогенетика дозволяє перейти від емпіричного підбору терапії до науково обґрунтованого індивідуального лікування.
***
ЦІКАВО,
що для деяких лікарських засобів ситуація може бути зворотною: якщо препарат є проліками (тобто потребує активації в організмі), швидкі метаболізатори можуть перетворювати його в активну форму занадто швидко. Це може призвести до підвищення концентрації активної речовини та ризику побічних ефектів або навіть токсичності.
***
Фармакогенетика є невід’ємною складовою ширшої концепції персоналізованої медицини, яка передбачає адаптацію медичних втручань до індивідуальних особливостей кожного пацієнта. У межах цього підходу враховуються не лише генетичні фактори, але й вік, стать, спосіб життя, наявність супутніх захворювань та інші чинники. Однак саме генетика забезпечує найбільш стабільну та об’єктивну основу для прогнозування відповіді на лікування, оскільки генетичний код залишається незмінним протягом життя. Попри значний потенціал, впровадження фармакогенетики у широку клінічну практику супроводжується певними труднощами. До них належать: обмежена доступність генетичних тестів, їх відносно висока вартість, а також недостатній рівень підготовки медичних працівників у цій сфері. Крім того, важливо враховувати, що генетичні фактори не є єдиними детермінантами ефективності лікування. На результат терапії впливають також екологічні умови, спосіб життя пацієнта, взаємодія між різними лікарськими засобами та загальний стан організму. Тому фармакогенетика має розглядатися як важливий, але не єдиний інструмент оптимізації лікування.
Отже, фармакогенетика відкриває нові горизонти для медицини, змінюючи традиційні уявлення про лікування. Вона дозволяє враховувати унікальність кожної людини на рівні ДНК і робить можливим більш точне, безпечне та ефективне застосування лікарських засобів.
За матеріалами: McDermott JH, Newman W. Introduction to pharmacogenetics. Drug Ther Bull. 2023 Nov;61(11):168-172.