ЕПІЛЕПСІЯ — НЕ ВИРОК!

Надія Бойко, дитячий лікар-невролог

День обізнаності про епілепсію в Україні відзначається у межах Всесвітнього дня боротьби з епілепсією (також відомого як Фіолетовий день, Purple Day), який проходить 26 березня. Це міжнародна ініціатива, покликана підвищити рівень знань про епілепсію, зруйнувати міфи та стереотипи, а також підтримати людей, які живуть із цим захворюванням. Фіолетовий колір (або колір лаванди) символізує боротьбу з епілепсією, оскільки він асоціюється зі спокоєм і підтримкою. У цей день багато людей одягають фіолетовий одяг або аксесуари, щоб висловити солідарність та підтримати людей з епілепсією.

Епілепсія в Україні [1]:

• За даними статистики, в Україні близько 170 тисяч людей живуть з цим захворюванням.
• У 85 % пацієнтів перші симптоми з’являються в дитячому або підлітковому віці.
• Відсутність доступу до сучасного лікування та суспільні стереотипи залишаються основними проблемами для багатьох хворих в Україні.

 Це цікаво! [2] 

• У багатьох культурах епілепсія вважалася або «священною хворобою» (через нібито зв’язок із богами), або прокляттям.
• Стародавній Єгипет (XVIII ст. до н.е.) — у папірусі Едвіна Сміта є згадки про «хворобу, що викликає конвульсії».
• Стародавня Греція — Гіппократ (460–370 рр. до н.е.) першим припустив, що епілепсія — це не «божественне прокляття», а хвороба мозку.

Епілепсія — одна з найдавніших відомих хвороб, згадувана ще в античних текстах. Про неї писали шумерські, єгипетські, індійські та китайські джерела.

Сьогодні епілепсія розглядається як хронічне неврологічне захворювання, що виникає через аномальну електричну активність нейронів головного мозку та є дуже поширеною хворобою нервової системи у світі, на яку страждає близько 70 мільйонів людей [2].

Причини та механізми розвитку епілепсії

Епілепсію можуть зумовлювати різні стани, які впливають на мозок людини. Сучасна наука визначає епілепсію як групу розладів, що можуть мати різне походження [3]:

• Генетичні мутації — деякі форми епілепсії пов’язані зі змінами в іонних каналах або інших генах.
• Структурні порушення — вроджені вади розвитку мозку, пухлини, рубці після травм, інсульт.
• Метаболічні та імунологічні причини — порушення обміну речовин або аутоімунні процеси.
• Неврологічні інфекції (менінгіт, енцефаліт).

Основним механізмом розвитку епілепсії  є  гіперактивність нейронів, що призводить до раптових електричних «викидів» у корі головного мозку, які спричиняють судоми, порушення свідомості або інші неврологічні прояви.

Сучасні підходи до лікування епілепсії базуються на комплексному підході, що включає медикаментозну терапію, хірургічне втручання, дієтотерапію, нейромодуляцію та психосоціальну реабілітацію. Проте, протинападові препарати (ПНП) залишаються основним методом лікування епілепсії. Сучасна медицина пропонує широкий спектр препаратів для контролю епілепсії. Вибір препарату залежить від типу епілептичних нападів, віку пацієнта, супутніх захворювань, індивідуальної переносимості та потенційних побічних ефектів. До основних препаратів першої лінії за рекомендаціями Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE) відносять препарати вальпроєвої кислоти та вальпроату натрію.

Який механізм дії вальпроатів?

Вальпроати — це широко використовувані препарати з різноманітними механізмами дії, до яких належать [5]:

Інгібування натрієвих каналів: вальпроат натрію перешкоджає входженню іонів натрію в нейрони, що призводить до зниження збудливості нейронів і швидкості активації. Це запобігає виникненню та поширенню ненормальних електричних імпульсів, відповідальних за ініціювання нападів.

Підвищує рівень і активність ГАМК: вальпроат натрію пригнічує функцію ферменту ГАМК-трансамінази, який відповідає за руйнування ГАМК, основного гальмівного нейромедіатора в мозку.

Посилення синтезу ГАМК:  вальпроат натрію стимулює синтез ГАМК шляхом збільшення експресії та активності декарбоксилази глутамінової кислоти (GAD), ферменту, відповідального за перетворення глутамату, який є основним збуджуючим нейромедіатором у мозку, у ГАМК.

Модуляція кальцієвих каналів:  вальпроат натрію модулює активність різних кальцієвих каналів, особливо Т-типу. Ці канали є важливими для сигналізації нейронів, вивільнення нейромедіаторів.

Підсумовуючи, протиепілептичний ефект препарату проявляється через ослаблення високочастотного збудження нейронів. Також вальпроати впливають на біохімічне виникнення аури та на ноцицепцію шляхом модуляції нейротрансмісії, опосередкованої ГАМК або глутаматом.

Історія використання вальпроатів

Вальпроєва кислота та її сіль вальпроат натрію — ​відомі протисудомні засоби, які не втрачають своєї популярності і залишаються незамінними понад півстоліття успішного використання у пацієнтів з епілепсією.

В 1882 році Бертоном була вперше синтезована вальпроєва кислота і використовувалася вона як органічний розчинник у лабораторії. Її хімічні властивості досліджували, але ніякої терапевтичної цінності на той момент не виявили. Протисудомні властивості речовини були випадково відкриті Еймардом у 1962 році. Французький вчений використовував цю речовину як розчинник для тестування інших протиепілептичних засобів і несподівано помітив, що вона сама ефективно запобігає нападам у лабораторних тварин. І вже у 1966 році було проведене перше випробування дії вальпроєвої кислоти на людях за участю 12 осіб з рефрактерною епілепсією. Їхні висновки показали, що вальпроєва кислота значно зменшила частоту та інтенсивність нападів у більшості пацієнтів, не викликаючи значних побічних ефектів. Після  ретельних та тривалих досліджень у 1978 році вальпроєва кислота була схвалена FDA як ефективний засіб проти генералізованих нападів, включаючи абсанси, міоклонічні судоми, тоніко-клонічні напади [6]. А з 90-х років минулого століття вальпроат почав застосовуватися не лише при епілепсії, але й при біполярному розладі та мігрені, що розширило його терапевтичне значення. [7–9].

Клінічні дослідження ефективності та безпечності препаратів на основі вальпроєвої кислоти

Препарати вальпроєвої кислоти та вальпроату натрію проходили численні клінічні дослідження, які підтвердили їх ефективність та безпеку не тільки при лікуванні епілепсії, а і інших розладах, таких як біполярний розлад та мігрень.

Ось основні ключові дослідження, які підтверджують їхню ефективність:

1. Дослідження ефективності при епілепсії

В 2007 році під час дослідження SANAD (Standard and New Antiepileptic Drugs) науковці порівнювали ефективність вальпроату з ламотриджином та топіраматом у лікуванні епілепсії. За результатами даного дослідження вальпроат показав кращу ефективність при генералізованій епілепсії, ніж ламотриджин та топірамат. Він мав кращу переносимість  серед пацієнтів з генералізованою епілепсією. Тому вальпроєва кислота та вальпроат натрію залишається препаратом вибору при генералізованій епілепсії [10].

У 2018 році в журналі Epilepsia був опублікований мета-аналіз щодо ефективності вальпроату у пацієнтів з фармакорезистентною епілепсією. За результатами даного метааналізу у пацієнтів, які отримували вальпроат у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами, частота нападів зменшилась на 50 %. Найбільшу ефективність показала комбінація з леветирацетамом та ламотриджином [11].

Під час дослідження GIN (Genetic Idiopathic Network, 2018) було встановлено, що вальпроати є препаратом першої лінії для лікування абсансної епілепсії, їхня ефективність сягає  90 % у пацієнтів із типовими абсансами [12].

2. Дослідження при біполярному розладі

В 2010 році в журналі The Lancet були опубліковані результати дослідження BALANCE, що підтверджують ефективність вальпроатів у пацієнтів із біполярним афективним розладом (БАР).

Було визначено, що вальпроат краще запобігає маніакальним епізодам та має менше побічних ефектів, а комбінація вальпроату з літієм була найефективнішою у довготривалій стабілізації настрою [13].

3. Дослідження при мігрені

Науковцями Кокранівського товариства було вивчено дані 10 досліджень, в яких визначався вплив вальпроату (вальпроєвої кислоти чи вальпроату натрію або їх комбінації) у пацієнтів з «епізодичною» мігренню. Результати вивчених досліджень підтвердили ефективність  вальпроату у профілактиці хронічної мігрені. Було встановлено, що пацієнти, які приймали 500–1000 мг вальпроату на добу, мали на 50 % менше мігренозних нападів. Тому препарати вальпроєвої кислоти та вальпроату натрію є препаратами вибору в профілактиці хронічної мігрені [14].  

Вальпроати в Україні

На фармацевтичному ринку України існує невелика кількість компаній, які виробляють та представляють вальпроати. Вальпроком Хроно від фармацевтичної компанії Асіно є якісним генериком пролонгованої дії, який доступний в зручному дозуванні 300 мг та 500 мг в одній таблетці.  Компанія Acino — це міжнародна фармацевтична компанія, яка спеціалізується на інноваційних препаратах, генериках і технологіях пролонгованого вивільнення. Вона має значні переваги на світовому та українському ринку завдяки високій якості продукції та сучасним виробничим потужностям. Також слід зазначити, що компанія Асіно представляє найбільш широку лінійку протинападових препаратів, що є перевагою для лікарів та пацієнтів з епілепсією.

 Важливо знати! 

Acino заснована у Швейцарії, що означає дотримання високих європейських стандартів. Всі препарати виробляються відповідно до GMP (Good Manufacturing Practice), що гарантує [15]:

• Високу якість діючих речовин.
• Чіткий контроль за технологічним процесом.
• Відповідність міжнародним вимогам.

Вальпроком Хроно — це протиепілептичний препарат, в складі якого міститься вальпроат натрію та вальпроєва кислоту, що забезпечує стабільну фармакокінетику ліків в організмі пацієнта.

Які основні переваги препарату Вальпроком Хроно [16]?

1. Пролонгована форма — рівномірний контроль симптомів

• Менша частота прийому завдяки уповільненому вивільненню  (1–2 рази на добу).
• Забезпечує стабільний рівень препарату в крові, знижуючи ризик виникнення побічних ефектів.

2. Краща переносимість

• Менший ризик гепатотоксичності.
• Має низький ризик взаємодії з іншими препаратами.
• Зниження подразнення шлунково-кишкового тракту, за рахунок поступового вивільнення компонентів.

3. Доступна ціна

• Вальпроком Хроно виробляється в Україні та не потребує імпорту.

4. Високий профіль безпеки

• Вальпроком Хроно виробляється відповідно до GMP, що означає дотримання високих стандартів європейської фармацевтики.

5. Ширший спектр дії

• Лікування генералізованих та фокальних епілептичних нападів.
• Має нормотимічну дію при лікуванні біполярного розладу.
• Використовується для профілактики мігрені.

Дозування препарату  Вальпроком Хроно

• 300 мг / 500 мг підбирається індивідуально [17]
• Епілепсія: 20–30 мг/кг/добу, розподілені на 2 прийоми.
• БАР: 1000–2000 мг/добу.
• Мігрень: 500–1000 мг/добу.

Рекомендовано приймати препарат під час їжі для зменшення подразнення ШКТ.

Які протипоказання щодо використання Вальпроком Хроно [17]?

• Гіперчутливість до вальпроатів.
• Гострі та хронічні захворювання печінки.
• Панкреатит.
• Мітохондріальні дисфункції.
• Вагітність, планування вагітності (з особливою обережністю через тератогенну дію).

Вибір ліків — це відповідальний процес. Для досягнення максимальної ефективності слід враховувати кілька ключових факторів [18].

Ефективність: ефективність діючої речовини в складі препарату має бути підтверджена в ході клінічних досліджень.

Зручне дозування та форма випуску: дітям старшого віку та дорослим рекомендований прийом таблетованих форм для того, щоб підвищити прихильність пацієнта до лікування та уникнути неефективності лікування внаслідок низької концентрації ліків в крові.

Доступна ціна:  лікування може тривати декілька років і навіть пожиттєво, тому вартість препарату для багатьох пацієнтів в наш час є досить важливим фактором.

Кратність прийому ліків: пролонговані форми препаратів є пріоритетом у виборі лікування епілепсії.

Безпечність: пролонговані форми зменшують різкі коливання концентрації препарату в крові, що зменшує ризик побічних ефектів і дозволяє приймати препарат лише двічі на добу.

Заміна протиепілептичних препаратів у розрізі бренду

Можливість заміни проти­епілептичних препаратів у розрізі бренду залишається досить суперечливим питанням, щодо якого поки що немає чітких рекомендацій. За даними досліджень Управління з конт­ролю за ­якістю харчових продуктів та лікарських засобів Сполучених Штатів Америки (FDA), заміна брендового препарату на генерик та заміна генерика на генерик є небажаною для пацієнтів з епілепсією.  

В 2011 році були опубліковані дані дослідження  G. L. Krauss та ін., в ході якого було оцінено заміну одних генеричних протиепілептичних препаратів іншими, та яке виявило, що застосування лікарських засобів різних виробників може призводити до різких коливань концентрацій протиепілептичних препаратів у крові, ніж це дозволено чинними нормами FDA, які регулюють перехід з оригінальних ліків на генеричні [19]. За даними статистики, різка зміна концентрації діючої речовини в крові під час заміни препарату підвищує ризик відновлення нападів (зрив ремісії) або почастішання нападів, що потенційно може бути однією з причин формування фармакорезистентної епілепсії.

Життя людей з епілепсією [20]

Завдяки сучасному лікуванню 60 % людей з епілепсією можуть жити без нападів. Однак соціальна стигматизація досі є проблемою, тому важливо знати наступні факти про життя людей з епілепсією:

• Люди з епілепсією можуть навчатися.
• Люди з епілепсією можуть працювати.
• Люди з епілепсією можуть створювати сім’ї.
• Люди з епілепсією можуть займатися спортом, але слід уникати потенційно небезпечних видів (глибоководне плавання, альпінізм).
• Люди з епілепсією можуть назавжди звільнитися від нападів.

Висновки

Вальпроати є одними з найбільш досліджених протиепілептичних препаратів. Вони підтвердили свою ефективність не тільки  при епілепсії, а й при інших неврологічних та психіатричних розладах. Препарат Вальпроком Хроно 300 та Вальпроком Хроно 500 від фармацевтичної компанії Асіно є ефективним протиепілептичним засобом з багаторічним досвідом використання, що не втрачає своєї популярності не тільки на ринку України, а і за кордоном. Вальпроком Хроно має інноваційну  форму пролонгованої дії, що забезпечує кращу переносимість та стабільний рівень препарату в крові.

Література:

1. https://www.ukrinform.ua/rubric-health/3844852-v-ukraini-hvoriut-na-epilepsiu-ponad-169-tisac-ludej-nszu.html
2. Thijs, Roland D; Surges, Rainer; O’Brien, Terence J; Sander, Josemir W (2019). Epilepsy in adults. The Lancet, (), S0140673618325960–. doi:10.1016/S0140-6736(18)32596-0
3. Vera-González A. Pathophysiological Mechanisms Underlying the Etiologies of Seizures and Epilepsy. In: Czuczwar SJ, editor. Epilepsy [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Apr 2. Chapter 1. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK580618/doi: 10.36255/exon-publications-epilepsy-pathopysiology
4. https://phc.org.ua/news/yak-dopomogti-lyudini-pid-chas-epileptichnogo-napadu
5. Johannessen CU. Mechanisms of action of valproate: a commentatory. Neurochem Int. 2000 Aug-Sep;37(2-3):103-10. doi: 10.1016/s0197-0186(00)00013-9. PMID: 10812195.
6. Koch-Weser J, Browne TR. Drug therapy: Valproic acid. N Engl J Med. 1980 Mar 20;302(12):661-6. doi: 10.1056/NEJM198003203021204. PMID: 6766529.
7. Rana M, Khanzode L, Karnik N, Saxena K, Chang K, Steiner H. Divalproex sodium in the treatment of pediatric psychiatric disorders. Expert Rev Neurother. 2005 Mar;5(2):165-76.
8. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. Valproate (valproic acid or sodium valproate or a combination of the two) for the prophylaxis of episodic migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 24;2013(6):CD010611.
9. Freitag FG. Divalproex sodium extended-release for the prophylaxis of migraine headache. Expert Opin Pharmacother. 2003 Sep;4(9):1573-8.
10. Marson AG, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, Doughty J, Eaton B, Gamble C, Jacoby A, Shackley P, Smith DF, Tudur-Smith C, Vanoli A, Williamson PR. A randomised controlled trial examining the longer-term outcomes of standard versus new antiepileptic drugs. The SANAD trial. Health Technol Assess. 2007 Oct;11(37):iii-iv, ix-x, 1-134. doi: 10.3310/hta11370. PMID: 17903391.
11. Kalilani L, Sun X, Pelgrims B, Noack-Rink M, Villanueva V. The epidemiology of drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia. 2018 Dec;59(12):2179-2193. doi: 10.1111/epi.14596. Epub 2018 Nov 13. PMID: 30426482.
12. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, Hirtz DG, Dlugos D, Masur D, Clark PO, Adamson PC; Childhood Absence Epilepsy Study Team. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy: initial monotherapy outcomes at 12 months. Epilepsia. 2013 Jan;54(1):141-55. doi: 10.1111/epi.12028. Epub 2012 Nov 21. PMID: 23167925; PMCID: PMC3538883.
13. Fountoulakis KN. The BALANCE trial. Lancet. 2010 Apr 17;375(9723):1343-4; author reply 1344. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60569-7. PMID: 20399972.
14. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. Valproate (valproic acid or sodium valproate or a combination of the two) for the prophylaxis of episodic migraine in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD010611. DOI: 10.1002/14651858.CD010611
15. https://health-ua.com/article/45959-virobnichij-zavod-ACINO-vukran-otrimav-sertifkat-EU-GMP
16. Serrano BB, Garcia Sanchez MJ, Otero MJ, Buelga DS, Serrano J, Dominguez-Gil A. Valproate population pharmacokinetics in children. J Clin Pharm Ther. 1999;24:73–80. doi: 10.1046/j.1365-2710.1999.00202.x.
17. https://acino.ua/wp-content/uploads/2020/07/VALPROKOM_300_HRONO_onovlena-IMZ.pdf
18. Choosing Antiepileptic Drugs As the number of available antiepileptic drugs increases, so does the challenge of choosing the most appropriate drug for a given patient. By Alexander Doyle, MD and Sasha Alick, MD.OCTOBER 2018, PRACTICAL NEUROLOGY
19. Krauss G. L., Caffo B., Chang Y.-T. et al. Assessing bioequi­valence of generic anti-epilepsy drugs. Ann Neurol. 2011. Vol. 70. P. 221-228.
20. https://phc.org.ua/news/epilepsiya-fakti-ta-mifi-pro-zakhvoryuvannya