Світовий фармацевтичний ринок є однією з найбільш динамічних сфер, що швидко розвивається й характеризується присутністю виробників оригінальних і генеричних лікарських засобів. Вибір між оригінальними й генеричними лікарськими засобами є актуальним питанням як для лікарів, так і для пацієнтів. «Уявна» економія від використання генериків, які не завжди терапевтично еквівалентні оригінальним лікарським засобам, часто обертається не лише зниженням ефективності лікування, але й збільшенням загальних витрат на фармакотерапію.
При наявності альтернативних варіантів лікування важливо розуміти різницю між оригінальними препаратами й генериками, а також враховувати питання фармацевтичної, фармакокінетичної й клінічної еквівалентності.
Згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, «оригінальний лікарський засіб — це принципово новий препарат, вперше виведений на ринок розробником або власником патенту».
Генеричний лікарський засіб (генерик) — це «препарат, який створюється для заміни інноваційного лікарського засобу. Він випускається без ліцензії компанії, що виробляє інноваційний лікарський засіб, та виводиться на ринок після закінчення терміну дії патенту чи інших виняткових прав» [3].
Еквівалентність лікарських засобів
Розрізняють три типи еквівалентності лікарських засобів, які тісно пов’язані між собою [2]:
- фармацевтична еквівалентність означає, що в одиниці дозування лікарського засобу (таблетці, капсулі, драже тощо) міститься однакова кількість активного фармацевтичного інгредієнта;
- фармакокінетична еквівалентність (біоеквівалентність) спостерігається, якщо генерик однаково швидко створює у тканинах організму такі ж концентрації діючих речовин, як і оригінальний лікарський засіб;
- фармакотерапевтична (клінічна) еквівалентність спостерігається, якщо генерик має таку ж терапевтичну ефективність і переносимість, як і оригінальний лікарський засіб.
Частина компаній, що виробляють генерики, дійсно спрямовують зусилля на докази фармакокінетичної еквівалентності (біоеквівалентності) оригінальним лікарським засобам.
При цьому варто зазначити, що при однаковій кількості активного фармацевтичного інгредієнта і навіть при доведеній біоеквівалентності генерики не завжди є фармакотерапевтично еквівалентними оригінальним лікарським засобам. Тому наступним кроком має стати підтвердження аналогічної оригінальному препарату терапевтичної ефективності і профілю безпеки при використанні пацієнтами згідно з інструкцією, тобто доведення фармакотерапевтичної (клінічної) еквівалентності оригінальному препарату.
Варто зазначити, що ці порівняльні дослідження проводяться згідно з міжнародним етичним та науковим стандартом GCP (Good Clinical Practice — належна клінічна практика), що встановлює високі вимоги до проведення клінічних випробувань лікарських засобів. Зазвичай такі масштабні дослідження для генеричних лікарських засобів є поодинокими, а дані щодо клінічних досліджень при реєстрації лікарських засобів є обов’язковими тільки для нових оригінальних препаратів, що, в свою чергу, часто залишає поза увагою ефективність і безпеку генеричних засобів. У зв’язку з цим відсутність досліджень генеричного лікарського засобу щодо його терапевтичної еквівалентності може мати численні негативні наслідки.
***
ЦЕ ВАЖЛИВО!
У Європейському союзі та США переважає негативне ставлення до доказу фармакокінетичної еквівалентності як до єдиного методу підтвердження взаємозамінності лікарських засобів [2].
ЦЕ ЦІКАВО!
Система фармаконагляду забезпечує захист пацієнтів шляхом ефективного і своєчасного визначення, збору, оцінки та розповсюдження інформації щодо побічних подій, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів [8].
До сфери діяльності фармаконагляду належить виявлення, вивчення та мінімізація медичних помилок, наслідків нецільового використання лікарських засобів, результатів взаємодії ліків, запровадження діяльності з фармаконагляду на різних рівнях системи охорони здоров’я, включаючи державні програми охорони здоров’я, ефективні механізми розповсюдження інформації щодо безпеки лікарських препаратів серед медичних працівників та широкого загалу споживачів ліків.
Одним із основних завдань фармаконагляду є виявлення можливих рідкісних побічних реакцій/ефектів лікарського засобу, які не були встановлені на етапах масштабних експериментальних та клінічних випробувань. Крім цього, фармаконагляд забезпечує моніторинг ефективності препарату за реальних умов — ефективність препарату в щоденній клінічній практиці, а також вивчення його механізму дії у пацієнтів із супутніми захворюваннями (у разі, якщо такі дослідження були лімітованими).
ЦЕ ВАЖЛИВО!
IV фаза клінічних досліджень — це так звані постмаркетингові, або післяреєстраційні дослідження, які проводяться вже після виведення препарату на ринок. Їхньою метою є отримання додаткової інформації про безпеку, ефективність і оптимальне застосування препарату [8].
***
Типи післяреєстраційних досліджень
Порівняльні дослідження. У цих дослідженнях новий, експериментальний препарат порівнюється з уже існуючими, стандартними способами лікування.
Сліпі дослідження. Вважається, що найбільш достовірні результати можна отримати в дослідженні, в якому ні лікар, ні пацієнт не знають, який саме препарат (новий чи стандартний) приймає пацієнт. Таке дослідження називається «подвійним сліпим». У разі, коли тільки пацієнт не знає, який препарат приймається, дослідження називається «простим сліпим».
Плацебо-контрольовані дослідження. Як відомо, в деяких ситуаціях уважне ставлення лікаря і сам факт проведення лікувальних процедур можуть позитивно позначатися на стані пацієнта. Щоб виключити вплив суб’єктивних факторів на результат лікування при дослідженні нового препарату, його дію можуть оцінювати у порівнянні з плацебо. Плацебо — це неактивна речовина (препарат — «пустушка»), який за зовнішнім виглядом, смаком та іншими ознаками не відрізняється від досліджуваного препарату. З етичних причин застосування плацебо в клінічних дослідженнях обмежена.
Рандомізовані дослідження. Це метод випадкового відбору, який застосовується для розподілу учасників дослідження на групи лікування (досліджуваний препарат, активний препарат порівняння або плацебо). Рандомізація необхідна, що звести до мінімуму суб’єктивність при розподілі учасників на групи.
Багатоцентрові дослідження. Це дослідження, що здійснюються більше ніж в одному закладі охорони здоров’я (більше ніж одним дослідником) за однаковим протоколом.
Цінність оригінального лікарського засобу порівняно з генериком полягає у таких ключових аспектах:
Доведена ефективність та безпека. Оригінальний лікарський засіб проходить повний цикл доклінічних і клінічних досліджень (фази I–III), що дозволяє ретельно вивчити його дію, побічні ефекти, взаємодію з іншими ліками та безпеку для різних груп пацієнтів. Частина генериків можуть мати лише доведену біоеквівалентність (тобто докази, що діюча речовина потрапляє в організм у схожій концентрації), але не проходять повний спектр клінічних досліджень.
Якість виробництва та контроль. Оригінальні лікарські засоби часто виготовляються за найвищими стандартами якості, з використанням сучасних технологій та ретельного контролю кожного етапу виробництва. Деякі генерики можуть виготовлятися в країнах з менш жорсткими стандартами, що іноді впливає на якість.
Інновації та інтелектуальна власність. Оригінальні препарати — результат багаторічної наукової праці та великих інвестицій. Генерики ж копіюють уже відомий продукт після закінчення терміну патентного захисту.
Допоміжні речовини та форма випуску. В оригінальному препараті допоміжні речовини і формам випуску підбираються для забезпечення найкращого всмоктування, стабільності та зручності застосування. Генерики можуть мати інші допоміжні компоненти, що іноді впливає на ефективність або переносимість у певних пацієнтів.
Клінічний досвід застосування. Лікарі часто мають великий практичний досвід застосування саме оригінального препарату, що дозволяє точніше прогнозувати його дію та побічні ефекти в конкретному випадку.
НА ЗАМІТКУ!
Фармацевтична компанія, яка розробляє й виводить на ринок оригінальний лікарський засіб, інвестує сотні мільйонів, а то й мільярди доларів у проведення масштабних доклінічних та клінічних досліджень.
Натомість генерична компанія розробляє свою «копію» і реєструє її за скороченим досьє — без результатів усіх експериментальних випробувань і декількох фаз клінічних досліджень. Дуже рідко реєстраційне досьє генеричного лікарського засобу містить матеріали щодо досліджень біоеквівалентності.
Але чи буде генерична копія, що виходить таким чином на фармацевтичний ринок, забезпечувати еквівалентний рівень ефективності і безпеки, тобто чи можна стверджувати про співставну якість? Чи можна для генеричних препаратів стверджувати про взаємозамінність з оригінальними лікарськими засобами, що використовуються в лікувальному процесі?
***
Роль оригінального силденафілу цитрату серед препаратів для лікування еректильної дисфункції
Інгібітори фосфодіестерази-5 (ФДЕ-5) вважаються препаратами першої лінії лікування еректильної дисфункції. Наразі у світі існує сім представників цієї групи лікарських засобів (три з яких представлені на фармацевтичному ринку України), які випускаються у різних дозах та лікарських формах, а їх ефективність та безпека підтверджені низкою рандомізованих досліджень. Однак дані мережевого мета-аналізу Chen et al. свідчать, що серед 20 різних методів лікування (серед яких 7 представників групи інгібіторів ФДЕ-5) найбільш ефективним у покращенні еректильної функції є силденафіл у різних дозах [5].
Згідно з «Orange Book» від U.S. Food & Drug administration, оригінальний лікарський засіб ВІАГРА® — препарат у формі таблеток для лікування еректильної дисфункції — є цитратом силденафілу, селективним інгібітором ФДЕ-5. Дослідження in vitro показали, що силденафілу цитрат є селективним для ФДЕ-5. Його ефект є більш потужним на ФДЕ-5, ніж на інші відомі (>80 разів для ФДЕ-1, >1,000 разів для ФДЕ-2, ФДЕ-3 та ФДЕ-4). Приблизно 4,000-кратна селективність до ФДЕ-5 порівняно з ФДЕ-3 є важливою, оскільки ця фосфодіестераза бере участь у контролі серцевої контрактильності [6].
Фізіологічний механізм ерекції статевого члена включає вивільнення NO в кавернозному тілі під час статевої стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу, що призводить до підвищення рівнів циклічного гуанозинмонофосфату, спричиняє розслаблення гладкої мускулатури в кавернозному тілі та покращує приплив крові. Силденафілу цитрат не має безпосереднього релаксуючого ефекту на кавернозне тіло, але посилює ефект NO, інгібуючи ФДЕ-5, що відповідає за деградацію циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) в кавернозному тілі. Коли статева стимуляція викликає місцеве вивільнення NO, інгібування ФДЕ-5 силденафілом призводить до підвищення рівнів цГМФ у кавернозному тілі, що сприяє розслабленню гладкої мускулатури.
«Життєвий шлях» оригінальної ВІАГРИ® включав як доклінічні, так і масштабні клінічні випробування. При цьому кожна стадія була забезпечена контролем якості. Перше клінічне дослідження ВІАГРИ® було проведене в 1994 році і включало пацієнтів з еректильною дисфункцією. Препарат показав ефективність у 70 % пацієнтів, що призвело до його комерціалізації. У подальших клінічних випробуваннях аналізували різні дози та способи застосування препарату. У 1998 році було проведено низку досліджень щодо профілю безпеки ВІАГРИ®. Після схвалення препарату для масового використання почалися дослідження його довгострокових ефектів. Було вивчено, як регулярне застосування ВІАГРИ® впливає на серцево-судинну систему тощо. Учені також провели численні метааналізи та систематичні огляди на основі існуючих даних про ВІАГРУ®, щоб краще зрозуміти її ефективність і безпеку у різних груп пацієнтів. Ці дослідження підтвердили, що ВІАГРА® є безпечною та ефективною для більшості пацієнтів [6].
Згідно з Довідником еквівалентності лікарських засобів (Rx index), на фармацевтичному ринку України на сьогодні зареєстровані близько 20 генеричних засобів, діючою речовиною яких є силденафіл. Однак, згідно зі пошуковими результатами бази U.S. Food & Drug Administration, інформація щодо доведеної еквівалентності цих препаратів відсутня [7].
ВІАГРА® залишається «золотим стандартом» для лікування еректильної дисфункції завдяки:
- Високому рівню контролю якості та сертифікації.
- Доведеній масштабними клінічними дослідженнями високій терапевтичній ефективності.
- Добре вивченому профілю безпеки завдяки численним клінічним випробуванням. Оскільки ВІАГРА® є оригінальним лікарським засобом, лікарі мають більше досвіду її використання.
Література:
- Сердюк А.М., Бухтіарова Т.А. Партнерство науки і виробництва — основа інноваційного розвитку фармацевтичної галузі України. Журнал НАМН України. 2015. № 3-4. С. 376-385.
- Штриголь С.Ю. Оригінальні та генеричні препарати. Раціональна фармакотерапія. 2012. № 4 (25). С. 15-18.
- Фармацевтична енциклопедія. Голова ред. ради та автор передмови В.П. Черних. 3-ге вид., перероб. і доп. К.: «Моріон», 2015. 1952 с.
- Електронний ресурс: https://babel.ua/texts/61447-23-roki-tomu-na-rinku-z-yavilas-viagra-neyu-hotili-likuvati-serce-ale-nespodivano-vlashtuvali-seksualnu-revolyuciyu-zgaduyemo-yak-z-yavivsya-pershiy-u-sviti-zasib-dlya-potenciji
- Chen L., Staubli S.E., Schneider M.P. et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol. 2015 Oct;68(4):674-80.
- https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1998/viagralabel2.pdf
- Довідник еквівалентності лікарських засобів https://rx.ua/inn-mnn/sildenafil
- Lebega O., J. Nwokike, and H. Walkowiak. 2012. Safety of Medicinal Products in Ukraine: Assessment of the Pharmacovigilance System and its Performance. Submitted to the U.S. Agency for International Development by the Strengthening Pharmaceutical Systems (SPS) Program. Arlington, VA: Management Sciences for Health.
UKR-VIAG-2025-00041
