Від лещат задухи до ковтка свободи: Монтулар у дії

Дихання — це перше, що ми робимо, народжуючись, і останнє, що залишаємо після себе. Кожен подих здається нам таким природним, що ми рідко замислюємося над його цінністю, доки не стикаємося з труднощами. Втім, для людей, які живуть із бронхіальною астмою (БА) та алергічним ринітом (АР), дихання часто стає викликом, а кожен вдих – випробуванням.

«Дихання – це найтонший зв'язок між життям і духом». Олівія Лейнг

Що спільного у осіб, які живуть з бронхіальною астмою чи алергічним ринітом? 

БА та АР— хронічні захворювання, які, за відсутності адекватного лікування, прогресують і виражено погіршують якість життя пацієнтів.

Доведено, що при АР та БА верхні та нижні дихальні шляхи реагують на різноманітні тригери подібними запальними процесами. У різних відділах дихальної системи розвиваються схожі імунні реакції за участю запальних медіаторів, цитокінів, макрофагів, еозинофілів, мастоцитів і Т-лімфоцитів.

Запалення в дихальних шляхах призводить до їхньої гіперчутливості і такі звичні для нас подразники як фізичне навантаження, холодне або вологе повітря, пил, різкі запахи, стрес та сильні емоції можуть провокувати загострення БА та РА. Окрім того, алергічне запалення супроводжується надмірним виділенням слизу в носовій порожнині та бронхах. Це призводить до поступового звуження дихальних шляхів через різні механізми: у носі — через наповнення кавернозних синусів, у бронхах — через спазм гладких м’язів. Врешті решт, хронічне запалення викликає структурні зміни у всій дихальній системі, хоча процеси ремоделювання більш виражені в нижніх дихальних шляхах [2].

***

  Це важливо!  

Алергічний риніт є незалежним фактором ризику розвитку бронхіальної астми (БА), і ці захворювання часто виникають разом. За даними епідеміологічних досліджень, у 30–40% пацієнтів з АР також діагностують БА, а частота їхнього поєднання перевищує 80%. Неконтрольовані симптоми риніту підвищують ризик загострень астми, частоту звернень до лікаря, викликів невідкладної допомоги та госпіталізацій [1].

Роль лейкотрієнів у розвитку алергічного запалення

Лейкотрієни є потужними медіаторами, які відіграють важливу роль у розвитку запалення, зокрема при таких захворюваннях, як астма та АР. Вони утворюються в організмі через ліпооксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти, який активується при впливі алергенів та інших тригерних факторів. Лейкотрієни (зокрема, LTC4, LTD4 і LTE4) стимулюють широкий спектр патофізіологічних реакцій, таких як [4]:

Бронхоконстрикція: Лейкотрієни сприяють скороченню гладких м'язів бронхів, що веде до їх звуження та утруднення дихання, що є основною характеристикою астматичних загострень.

Збільшення проникності судин: Лейкотрієни сприяють підвищенню проникності судин, що призводить до накопичення рідини та набряку в тканинах, зокрема в слизовій оболонці бронхів, що посилює запалення.

Інфільтрація еозинофілами: Лейкотрієни активують еозинофіли — клітини, які сприяють хронічному запаленню та пошкодженню тканин у відповідь на алерген.

Гіперреактивність дихальних шляхів: Лейкотрієни можуть підвищувати чутливість дихальних шляхів до різних неспецифічних подразників (наприклад, холодного повітря, фізичних навантажень, вірусних інфекцій), що веде до розвитку симптомів астми.

З огляду на їхню роль у розвитку алергічного запалення, лейкотрієни є важливими мішенями для лікування, зокрема для застосування антагоністів лейкотрієнових рецепторів (АЛТР), найбільш вивченим з яких є монтелукаст. Ці препарати блокують дію лейкотрієнів, знижуючи запалення, полегшуючи дихання та зменшуючи частоту загострень астми.

***

  Цікавий факт!  

Лейкотрієни (ЛТ) — це речовини, що виділяються лейкоцитами. У 1930 році дослідники виявили, що мокрота хворих на астму містить речовину, яка викликає звуження гладкої мускулатури. Ця речовина була названа повільно реагуючою субстанцією анафілаксії (SRS-A), оскільки, після вивільнення з сенсибілізованих легень під час анафілактичної реакції, вона викликає повільне скорочення гладкої мускулатури. Наприкінці 1970-х було показано, що SRS-A є частиною сімейства лейкотрієнів [4].

***

  Це важливо!  

Запалення не лише підвищує чутливість до алергенів, але й робить організм більш сприйнятливим до зовнішніх впливів, таких як вірусні інфекції та полютанти. Це підвищує ризик розвитку бронхіальної обструкції. Водночас, при адекватній базисній протизапальній терапії можливо досягти тривалої і стійкої ремісії [3].

Ефективність та безпека монтелукасту у дорослих та дітей: що кажуть дослідження?

Монтелукаст був вперше синтезований у Кореї більше 20 років тому. З того часу було проведено десятки рандомізованих клінічних досліджень (РКД), та кілька масштабних систематичних оглядів та мета-аналізів, які підтвердили високу ефективність та безпеку препарату.

Астма та алергічний риніт

Систематичний огляд та метааналіз 11 рандомізованих досліджень продемонстрували, що АЛТР значно перевершують плацебо та не поступаються антигістамінним препаратам у зменшенні симптомів і покращенні якості життя пацієнтів із алергічним ринітом (АР). Nayak і Langdon провели систематичний аналіз досліджень, у яких монтелукаст застосовувався для лікування сезонного та цілорічного АР, включаючи пацієнтів із супутньою БА. Було встановлено, що у таких хворих монтелукаст значно покращував перебіг обох захворювань та дозволяв зменшити використання протиастматичних препаратів [5].

У дослідженні COMPACT оцінювали ефективність комбінованої терапії монтелукастом і будесонідом у пацієнтів із бронхіальною астмою з коморбідним АР або без нього. У групі пацієнтів з АР поєднане застосування монтелукасту та будесоніду виявилося значно ефективнішим у зменшенні бронхообструкції порівняно з подвоєнням дози будесоніду [6].

У 2023 році у солідному європейському виданні European Respiratory Review були опубліковані результати систематичного огляду та мета-аналізу ефективності та безпеки монтелукасту при астмі та АР у педіатричній популяції [7]. Мета-аналіз охопив 25 рандомізованих контрольованих досліджень із загальною кількістю 5,827 учасників. Переваги монтелукасту, виявлені в дослідженні, включають:

• покращення функції легень 
• (збільшення об'єму форсованого видиху за 1 секунду);
• зменшення частоти загострень астми;
• покращення контролю симптомів астми;
• зниження потреби в застосуванні β2-агоністів короткої дії.

Автори також зазначили, що монтелукаст має сприятливий профіль безпеки з мінімальними побічними ефектами.

***

Це важливо!  

Систематичні огляди та мета-аналізи займають найвищий рівень у піраміді доказовості, оскільки вони узагальнюють результати численних РКД, знижуючи ризик упередженості та підвищуючи надійність висновків. Такий підхід дозволяє отримати найбільш об’єктивну та всебічну оцінку ефективності та безпеки медичних втручань, що особливо важливо для прийняття клінічних рішень.

Бронхоконстрикція, індукована фізичним навантаженням

Згідно з керівництвом GINA, обмеження фізичної активності через симптоми астми є ключовим фактором погіршення її контролю. Бронхоконстрикція, індукована фізичним навантаженням (БІФН), супроводжується вивільненням цистеїнілових лейкотрієнів (CysLT C4, D4 та E4). Численні дослідження підтверджують, що монтелукаст значно зменшує прояви БІФН у дорослих та дітей від 6-річного віку [5].

Stelmach та співавт. порівнювали ефективність будесоніду в монотерапії, комбінації будесоніду з тривалим β2-агоністом формотеролом, комбінації будесоніду з монтелукастом, а також монтелукасту як монотерапії та плацебо у дітей 6-18 років з БІФН. Найкращий захист від БІФН спостерігався у групах, які отримували монтелукаст [8].

Інгаляційні β2-агоністи перед фізичним навантаженням зазвичай зменшують прояви БІФН, проте їхнє щоденне застосування може викликати тахіфілаксію та десенситизацію β2-рецепторів, що призводить до посиленого вивільнення медіаторів запалення. Дослідження Fogel та співавт. порівнювало ефективність монтелукасту та інгаляційного салметеролу як додаткової терапії до ІКС у дітей з персистуючою астмою та БІФН [9]. Було виявлено, що монтелукаст значно краще запобігав зниженню об'єму форсованого видиху за 1 секунду після фізичних навантажень та сприяв швидшому відновленню цього показника. Подібні результати отримали Storms та співавт.

Систематичний огляд рандомізованих контрольованих досліджень підтвердив, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів у дітей з бронхіальною астмою забезпечують стабільний захист від БІФН у порівнянні з довготривалими β2-агоністами [5]. Крім того, вони знижують потребу в препаратах швидкої дії, що робить їх важливим компонентом терапії для цієї групи пацієнтів.

Монтелукаст: досвід в умовах реальної клінічної практики

Репрезентативність РКД для реальної клінічної практики є спірним питанням, насамперед через суворі критерії включення (як правило, з участі виключали пацієнтів із вираженою коморбідністю або тих, хто отримує супутню терапію), а також ретельний контроль техніки інгаляції. За підрахунками, через ці фактори з РКД виключали приблизно 95% пацієнтів із бронхіальною астмою (БА), які проходять лікування у звичайних умовах. Водночас дослідження, що проводяться в умовах реальної клінічної практики, охоплюють більш різнорідну популяцію пацієнтів із астмою. Завдяки цьому вони дозволяють краще вивчити взаємозв’язок між супутніми захворюваннями, факторами способу життя, характеристиками пацієнтів та ефективністю протиастматичної терапії [5].

У дослідженні Price і співавт. (2011), опублікованому в авторитетному виданні New England Journal of Medicine, в умовах реальної клінічної практики (первинна ланка медичної допомоги) вивчали ефективність антагоністів лейкотрієнових рецепторів (АЛТР) у пацієнтів віком від 12 до 80 років із недостатньо контрольованою БА. Первинним критерієм оцінки було покращення якості життя пацієнтів, визначене за опитувальником MAQoLQ, після двох місяців лікування. У результаті встановлено, що АЛТР є еквівалентними ІКС на 2-му кроці GINA (Глобальна ініціатива з боротьби з астмою) та β2-агоністам тривалої дії на 3-му кроці.

У подібному дослідженні Chen і співавт. (2014) початок терапії ІКС або АЛТР у дітей з астмою асоціювався з однаковою частотою загострень БА, що потребували госпіталізації або призначення системних кортикостероїдів. Таким чином, у реальній клінічній практиці АЛТР демонструють дуже високу ефективність, порівнянну з ІКС [5].

Незважаючи на очевидний взаємозв'язок між БА та АР, пацієнти з алергічним ринітом часто виключалися з рандомізованих контрольованих досліджень протиастматичних препаратів. Водночас численні обсерваційні дослідження підтверджують високу ефективність монтелукасту у хворих з астмою та АР. У 12-тижневому відкритому дослідженні Virchow та співавт. спостерігали 1681 пацієнта з легкою та середньотяжкою астмою, недостатньо контрольованою інгаляційними кортикостероїдами (ІКС) або ІКС у комбінації з β2-агоністами тривалої дії [10]. Додавання монтелукасту значно покращувало контроль астми (оцінено за шкалою АСТ) протягом 12 місяців, з вираженим ефектом у пацієнтів з АР. Недавнє дослідження Wu та співавт. показало, що у дітей з бронхіальною астмою та АР, які отримували АЛТР, ризик невідкладної госпіталізації був удвічі нижчим порівняно з дітьми, що приймали ІКС [11]. Дані цих та інших досліджень підтверджують, що монтелукаст є ефективною терапевтичною стратегією для пацієнтів із бронхіальною астмою та АР. Це також відображено у міжнародних рекомендаціях PRACTALL та ICON, які наголошують на особливій ефективності монтелукасту у дітей із цими станами [5].

***

  Це важливо!  

Для певних фенотипів астми призначення АЛТР, наприклад, монтелукасту, є особливо виправданим Такі фенотипи включають астму, індуковану фізичними навантаженнями, бронхіальну астму в поєднанні з АР, астму у літніх пацієнтів, астму у курців, аспіриніндуковану бронхіальну астму і епізоди свистячого дихання, викликані вірусною інфекцією [5].

Який монтелукаст обрати?

На українському ринку монтелукаст представлений лінійкою засобів Монтулар® компанії КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД до якої входять таблетки Монтулар® 10 мг та жувальні таблетки Монтулар® Кідс, що випускаються у дозуванні 4 та 5 мг. Дані засоби поєднують у собі високу ефективність, безпечність та доступність. Завдяки дотриманню міжнародних стандартів компанією КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД, Монтулар® виготовляється з урахуванням високих вимог до якості та може бути рекомендований пацієнтам із бронхіальною астмою та алергічним ринітом.

***

  Це важливо!  

Монтелукаст, який є діючою речовиною МОНТУЛАР® — антагоніст лейкотрієнових рецепторів №1 у США та Європі [12], схвалений до застосування при БА та АР, який призначають найчастіше. Його використання, як у монотерапії, так і в комбінації з інгаляційними глюкокортикостероїдами (ІГКС), сприяє [3]:

• зменшенню потреби в препаратах для невідкладної допомоги;
• покращенню функції легень;
• зниженню важкості симптомів і ризику загострень у дорослих та дітей з астмою;
• ефективному усуненню основних проявів персистуючого АР, який часто супроводжує БА.

Показаннями до застосування лікарського засобу Монтулар® та Монтулар® Кідс є:

• додаткове лікування при бронхіальній астмі у пацієнтів з персистуючою астмою від легкого до середнього ступеня, яка недостатньо контролюється інгаляційними кортикостероїдами, а також при недостатньому клінічному контролі астми за допомогою агоністів β-адренорецепторів короткої дії, які застосовують при необхідності;
• профілактика астми, домінуючим компонентом якої є бронхоспазм, індукований фізичним навантаженням;
• полегшення симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту.

Рекомендована доза:

• для дітей віком від 2 до 5 років — 1 таблетка жувальна Монтулар® Кідс 4 мг на добу, застосовують ввечері.
• для дітей віком від 6 до 14 років — 1 таблетка жувальна Монтулар® Кідс 5 мг на добу, застосовують ввечері.
• для пацієнтів віком від 15 років — 1 таблетка Монтулар® 10 мг приймати увечері.

Зручне застосування МОНТУЛАР® один раз на добу сприяє високій прихильності пацієнтів до лікування. Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів літнього віку, з порушеннями функції нирок або з порушеннями функції печінки від легкого до середнього ступеня, що підкреслює позитивний профіль ефективність/безпека препарату.Монтулар® не тільки безпосередньо впливає на алергічне запалення, а й дає змогу зменшувати дози стандартних засобів, зокрема ІКС, що має особливе значення для пацієнтів, які бояться приймати гормони [5].

Висновки

Бронхіальна астма та алергічний риніт є хронічними захворюваннями, які суттєво впливають на якість життя пацієнтів. Їхній ефективний контроль можливий лише при комплексному підході до лікування. Одним із ключових досягнень у цій сфері стало застосування монтелукасту — препарату, що блокує лейкотрієнові рецептори, зменшуючи запалення та запобігаючи бронхоспазму.

Препарати Монтулар® та Монтулар® Кідс мають низку вагомих переваг, які роблять їх оптимальним вибором для пацієнтів різних вікових груп:

• Зручне дозування — лише 1 раз на добу, що підвищує прихильність до лікування.
• Лікарська форма жувальні таблетки у дозуванні 4 мг та 5 мг ідеально підходить для педіатричних пацієнтів і для осіб, які мають труднощі з ковтанням таблеток.
• Відсутність необхідності у корекції дози при печінковій та нирковій недостатності, що робить препарат зручним для широкого кола пацієнтів.
• На відміну від ІКС, застосування Монтулар® не потребує дотримання техніки інгаляції, що особливо важливо для дітей та осіб літнього віку, які можуть мати труднощі із правильним використанням інгаляційних пристроїв.
• Оптимальний вибір для пацієнтів зі стероїдофобією, оскільки дозволяє контролювати захворювання без застосування інгаляційних кортикостероїдів або з їх мінімальною дозою.

Доведена ефективність, належний профіль безпеки та простота застосування роблять Монтулар® і Монтулар® Кідс надійними препаратами для контролю бронхіальної астми та алергічного риніту, покращуючи якість життя пацієнтів та забезпечуючи їм можливість дихати вільно.

Перелік використаних літературних джерел: 

1. Egan, M., & Bunyavanich, S. (2015). Allergic rhinitis: the "Ghost Diagnosis" in patients with asthma. Asthma Research and Practice, 1(8).
2. Watelet, J. B., Van Zele, T., Gjomarkaj, M., Canonica, G. W., Dahlen, S. E., Fokkens, W., Lund, V. J., Scadding, G. K., Mullol, J., Papadopoulos, N., Bonini, S., Kowalski, M. L., Van Cauwenberge, P., & Bousquet, J. (2006). Tissue remodelling in upper airways: where is the link with lower airway remodelling? Allergy, 61(11), 1249-1258.
3. Дитятковська, Є. М. (2017). Монтелукаст у терапії алергічних захворювань. Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія, 1(38).
4. Lee, Y. J., & Kim, C. K. (2020). Montelukast use over the past 20 years: monitoring of its effects and safety issues. Clinical and Experimental Pediatrics, 63(10), 376-381.
5. Marcello, C., & Carlo, L. (2016). Asthma phenotypes: the intriguing selective intervention with Montelukast. Asthma Research and Practice, 2(11).
6. Price, D. B., Swern, A., Tozzi, C. A., Philip, G., & Polos, P. (2006). Effect of montelukast on lung function in asthma patients with allergic rhinitis: analysis from the COMPACT trial. Allergy, 61(6), 737-742. doi: 10.1111/j.1398-9995.2006.01007.x. Erratum in: Allergy, 61(9), 1153. PMID: 16677244.
7. Mayoral, K., Lizano-Barrantes, C., Zamora, V., Pont, A., Miret, C., Barrufet, C., Caballero-Rabasco, M. A., Praena-Crespo, M., Bercedo, A., Valdesoiro-Navarrete, L., Guerra, M. T., Pardo, Y., Martínez Zapata, M. J., Garin, O., Ferrer, M., & ARCA Group. (2023). Montelukast in paediatric asthma and allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. European Respiratory Review, 32(170), 230124.
8. Stelmach, I., Grzelewski, T., Majak, P., Jerzynska, J., Stelmach, W., & Kuna, P. (2008). Effect of different antiasthmatic treatments on exercise-induced bronchoconstriction in children with asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 121, 383-389. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.007.
9. Fogel, R. B., Rosario, N., Aristizabal, G., et al. (2010). Effect of montelukast or salmeterol added to inhaled fluticasone on exercise-induced bronchoconstriction in children. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 104(6), 511-517. doi: 10.1016/j.anai.2009.12.011.
10. Virchow, J. C., Mehta, A., Ljungblad, L., & Mitfessel, H. (2010). A subgroup analysis of the MONICA study: a 12-month, open-label study of add-on montelukast treatment in asthma patients. Journal of Asthma, 47, 986-993. doi: 10.1080/02770903.2010.494753.
11. Wu, A. C., Li, L., Fung, V., Kharbanda, E. O., Larkin, E. K., Vollmer, W. M., et al. (2014). Use of leukotriene receptor antagonists is associated with a similar risk of asthma exacerbations as inhaled corticosteroids. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2(5), 607-613. doi: 10.1016/j.jaip.2014.05.009.
12. ClinCalc DrugStats Database. The Top 200 Drugs of 2022. https://clincalc.com/drugstats/Top200Drugs.aspx
13. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Монтулар®, таблетки 10 мг.
14. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Монтулар® Кідс, таблетки жувальні 4 мг.
15. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Монтулар® Кідс, таблетки жувальні 5 мг.

Ганна Кирпач, лікар